银屑病是一种常见的慢性自身免疫性皮肤病[1]。免疫系统异常是银屑病皮损的重要特征，也是银屑病发病机制研究的关键切入点[2]。作为先天免疫细胞中最丰富的细胞类型，中性粒细胞在银屑病的发生和发展中也起着至关重要的作用。2022年3月4日，南京大学生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室孙洋团队在MedComm上发表题为Tyrosine phosphatase SHP2 exacerbates psoriasis-like skin inflammation in mice via ERK5-dependent NETosis的研究论文，报道了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在中性粒细胞中通过ERK5依赖性NETosis加重小鼠银屑病样皮肤炎症，靶向抑制SHP2可显著改善银屑病样皮肤炎症[3]。

  该项研究被遴选为MedComm封面，利用中性粒细胞写实风格，展示了中性粒细胞释放其胞内DNA（NETosis）的过程，凸显出中性粒细胞中SHP2促进NETosis加重银屑病的科学内涵。

为了揭示中性粒细胞、SHP2与银屑病的关系，研究人员收集银屑病患者皮损组织以及术后正常皮肤组织，进行单细胞转录组测序，结果发现银屑病皮损组织中的中性粒细胞浸润明显高于正常皮肤组织（图1）。其后，研究人员系统分析了人类酪氨酸磷酸酶家族成员的表达谱，发现SHP2编码基因PTPN11在银屑病患者皮损组织高表达。以上结果提示中性粒细胞和SHP2可能在银屑病中发挥关键作用。

图1 Single-cell RNA sequencing reveals that SHP2 expression is related to developing psoriasis

   通过免疫组化检测银屑病患者皮损组织，发现NETs含量明显升高，且与SHP2表达呈正相关。为了探究NETs在银屑病中的作用，研究人员构建了Padi4基因敲除（PAD4-KO）小鼠（该小鼠不能发生NETs），与WT相比，Padi4的缺失显著减轻了咪喹莫特（IMQ）引起的银屑病样症状，提示NETs缺失可显著改善IMQ诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症。此外，使用SHP2抑制剂SHP099干预IMQ诱导的小鼠模型，收集小鼠皮损组织进行单细胞转录组测序（图2），结果发现经IMQ处理后小鼠皮肤组织中出现明显中性粒细胞浸润，SHP099显著逆转了这一现象（图2）。

图2 Single-cell RNA sequencing reveals that the inhibition of SHP2 can decrease neutrophil infiltration

进一步为了验证SHP2和NETs之间的调节关系，研究人员从人外周血中分离出中性粒细胞，并用IMQ和SHP099处理细胞，RNA-seq结果显示：IMQ处理后，参与NETs形成的相关基因高表达。用IMQ和SHP099处理中性粒细胞，发现SHP099降低了由IMQ引起的MAPK7的高表达（图3）。用ERK5抑制剂AX-15836处理中性粒细胞，发现NETs的形成受到抑制，这与SHP099的作用类似（图3）。之后研究人员使用可增强SHP2酶活的洛伐他汀进行了反证。综上，SHP2可通过ERK5途径促进NETs的形成。

图3 SHP2 promotes the formation of neutrophil extracellular traps (NETs) through the ERK5 pathway

综上所述，银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，常伴有表皮角质形成细胞过度增殖和免疫细胞浸润增加，银屑病患者被发现在皮损中浸润大量的中性粒细胞。研究人员使用人和小鼠的皮肤样本，利用单细胞转录组测序、空间转录组测序和bulk-RNA-seq并结合实验验证，阐明了磷酸酶SHP2在中性粒细胞中通过ERK5依赖的NETosis促进银屑病进展，靶向抑制SHP2可显著改善银屑病样皮肤炎症。该研究为银屑病治疗药物的研发提供了新干预靶标。

参考文献

[1] Boehncke WH, Schon MP. Psoriasis. Lancet. 2015; 386(9997): 983-994.

[2] Baumer Y, Ng Q, Sanda GE, Dey AK, Mehta NN. Chronic skin inflammation accelerates macrophage cholesterol crystal formation and atherosclerosis. JCI Insight. 2018; 3(1): e97179.

[3] Ding Y, et al. Tyrosine phosphatase SHP2 exacerbates psoriasis-like skin inflammation in mice via ERK5-dependent NETosis. MedComm 2022; 3(1): e120.

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