银屑病（Psoriasis），俗称牛皮癣，是一种由遗传、免疫及感染等多种因素诱发的慢性自身免疫性皮肤病，临床表现以红斑、鳞屑为主，全身均可发病，以四肢较为常见1。病程长、易复发，发病率呈一定的上升趋势2,3。多种免疫细胞参与了银屑病的发生发展，巨噬细胞在银屑病中的重要作用得到越来越多的关注4,5，然而其具体的作用机制以及发挥作用的关键分子仍不清楚。
南京大学生命科学学院孙洋团队于2021年12月22日在EMBO Molecular Medicine上在线发表题为Allosteric inhibition of SHP2 uncovers aberrant TLR7 trafficking in aggravating psoriasis的长文，发现磷酸酶SHP2通过脱TLR7磷酸化促进其内体定位进而加剧银屑病进展，抑制SHP2可显著改善小鼠银屑病样皮肤炎症。
孙洋课题组长期从事炎症相关疾病的分子机制及靶向药物调控研究，结合课题组前期发现以及其他研究者的报道，研究人员推测SHP2的功能异常可能参与了自身免疫性疾病的进展6–9。引起我们兴趣的是，2016年巴西一名医生报道PTPN11（SHP2编码基因）激活突变的努南综合症患者罹患环状脓疱型银屑病10，提示SHP2在银屑病的发病过程中可能发挥着重要作用。
因此研究人员开展了系列研究，发现SHP2在银屑病患者皮损组织中的巨噬细胞上高表达，且酶活上调，使用SHP2抑制剂或巨噬细胞上条件性敲除SHP2均可显著改善小鼠银屑病样皮肤炎症。令人惊讶的是，树突状细胞上条件性敲除SHP2小鼠的发病情况竟然未见改善，而γδTh17细胞条件性敲除SHP2也不影响小鼠发病11，这些结果提示SHP2促进银屑病进展具有巨噬细胞特异性。
随后研究人员通过对银屑病患者与健康者皮肤进行单细胞转录组测序和空间转录组测序分析发现，巨噬细胞中PTPN11（SHP2编码基因）与NF-κB通路相关基因存在正相关关系，而在树突状细胞中并不存在这种关系。RNA-seq分析也发现巨噬细胞上条件性敲除SHP2小鼠疾病的改善与NF-κB通路下调相关。
进一步的免疫共沉淀实验发现SHP2可与TLR7结合，那么SHP2如何影响TLR7的功能呢？研究人员首先确定了SHP2不影响TLR7的蛋白表达，于是考虑是否影响TLR7的定位？根据TLR7的细胞内定位分离了内质网、高尔基体和内体，结果显示SHP2可促进TLR7在内体上的定位。借助多种酶活突变实验证实SHP2通过发挥磷酸酶作用来影响TLR7的内体定位。具体来说，正常情况下，巨噬细胞中的TLR7发生磷酸化，随后招募的SHP2 使得TLR7的第1024位点酪氨酸脱磷酸化，接着发生泛素化修饰，转运至内体，引起下游NF-κB通路的活化。而在银屑病的皮损组织中，SHP2高表达促进了TLR7的内体转运，引起NF-κB通路过度活化，进而加剧了银屑病进展。TLR7点突变knock-in小鼠银屑病样症状显著减轻也进一步佐证了这一机制。该研究首次报道了TLR7的酪氨酸磷酸化现象，探讨了TLR7的磷酸化与去磷酸化修饰在银屑病进展中的重要调控作用。
综上，该研究阐明了磷酸酶SHP2促进银屑病进展的详细分子机制，为银屑病治疗药物的研发提供了新干预靶点。
SHP2加剧银屑病进展的分子机制
南京大学生命科学学院朱雨雨博士、吴志桂硕士生、邵粉丽博士后和四川大学华西医院皮肤科闫薇副主任医师是该论文的共同第一作者，南京大学生命科学学院孙洋教授是该论文的通讯作者。南京大学生命科学学院徐强教授、陈迪俊副教授、郭文洁副教授和高健博士，四川大学华西医院柯博文研究员和蒋献教授，华东师范大学赖玉平教授，南京中医药大学马宏跃教授对该研究亦有贡献。感谢美国加州大学圣地亚哥分校冯根生教授和中山大学医学院杨克礼教授为该研究提供的宝贵意见。
全文网址：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202114455
参考文献
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